No cabe duda que habitaron estas tierras íberos y romanos que debieron ocupar y fortificar este estratégico emplazamiento. En el siglo VIII, el lugar fue una torre defensiva árabe construida por la tribu bereber de los Miknasa, que dieron el nombre a la población. Probablemente de su nombre, aparece el topónimo actual de Mequinenza.

Tras una breve conquista por parte de Alfonso I el Batallador en 1133, la población cae definitivamente en manos cristianas en 1149 con la conquista de Ramón Berenguer IV. Alfonso II de Aragón al casarse con doña Sancha dió a esta la villa de Mequinenza. Se sabe que en 1192, el mismo rey la cede al Conde de Urgell. Del dominio de los Urgell, el castillo y la villa pasaron a manos de Ramón Guillén de Moncada y por sucesión hereditaria a los Marqueses de Aytona y posteriormente a los Duques de Medinaceli.

En 1288, el Castillo de Mequinenza se convierte en la prisión de Carlos II de Anjou, Príncipe de Salerno, hijo de Carlos de Anjou, rey de Nápoles y Sicilia tras convertirse en prisionero de Alfonso III de Aragón cuando disputaba la Corona de Sicilia. Fray Miguel de Salas indicaba la importancia del Castillo de Mequinenza ya que “a un príncipe tan grande no se le daría palacio que no fuera proporcionado a la grandeza y soberanía de su persona”. Con la llegada de nuevas formas de guerra y la Guerra de Sucesión (1701-1713), el Castillo de Mequinenza refuerza su posición defensiva acondicionando y ampliando sus murallas y baluartes.

Durante la Guerra de la Independencia, el ejército francés de Napoleón consideraba la posición de Mequinenza como “la llave estratégica del Ebro”. La población y el Castillo resistieron durante tres embates acometidos por los franceses. El general francés Musnier decidió conducir la artillería creando un nuevo camino para acercar los hombres y la artillería al castillo. Dos meses más tarde, los franceses ocupaban las principales posiciones a orillas del Ebro y del Segre, saquean la villa y tras haber destruido las principales defensas del castillo, la guarnición española se rinde con honores. La conquista del Castillo de Mequinenza supuso una de las grandes victorias en el valle del Ebro, por lo que debido a su gran importancia decidieron inscribirla en el Arco del Triunfo de París  bajo el nombre de Madrid, Plasencia y Nápoles.

Entre 1820 y 1823 adquirió un papel destacado soportando importantes ataques carlistas y conservando una pequeña guarnición militar que duró hasta principios del siglo XX cuando poco a poco el Castillo de Mequinenza entró en un estado de abandono progresivo. Durante la Guerra Civil Española (1936-1939) pasa a ser un puesto de observación y una vez finalizada la guerra vuelve a quedar definitivamente en ruinas. La empresa ENHER (Empresa Nacional Hidroeléctrica del Ribagorzana) construye el embalse de Mequinenza y Ribarroja, y reconstruye a la vez el Castillo de Mequinenza como residencia privada en 1959.