No hi ha dubte que van habitar aquestes terres íbers i romans que van ocupar i fortificar aquest estratègic emplaçament. Al segle VIII, va ser una torre defensiva àrab construïda per la tribu berber dels Miknasa, que van donar el nom a la població. Probablement el seu nom, apareix el topònim actual de Mequinensa.

Després d'una breu conquesta per part de Alfons I el Batallador a 1133, la població cau definitivament en mans cristianes en 1149 amb la conquesta de Ramon Berenguer IV. Alfons II d'Aragó a l'casar-se amb Sancha va donar a aquesta la vila de Mequinensa. Se sap que en 1192, el mateix rei la cedeix a Comte d'Urgell. Del domini dels Urgell, el castell i la vila van passar a mans de Ramon Guillem de Montcada i per successió hereditària als Marquesos d'Aitona i posteriorment als Ducs de Medinaceli.

El 1288, el Castell de Mequinensa es converteix en la presó de Carles II d'Anjou, Príncep de Salern, fill de Carles d'Anjou, rei de Nàpols i Sicília després de convertir-se en presoner de Alfons III d'Aragó quan disputava la Corona de Sicília. Fray Miguel de Salas indicava la importància del Castell de Mequinensa ya que «a un príncipe tan grande no se le daría palacio que no fuera proporcionado a la grandeza y soberanía de su persona». Amb l'arribada de noves formes de guerra i la Guerra de Successió (1701-1713), el Castell de Mequinensa reforça la seva posició defensiva condicionant i ampliant les seves muralles i baluards.

Durant la Guerra del Francès, el ejército francés de Napoleó consideraba la posición de Mequinensa como «la llave estratégica del Ebro». La población y el Castillo resistieron durante tres embates acometidos por los franceses. El general francés Musnier decidió conducir la artillería creando un nuevo camino para acercar los hombres y la artillería al castillo. Dos meses más tarde, los franceses ocupaban las principales posiciones a orillas del Ebro y del Segre, saquean la villa y tras haber destruido las principales defensas del castillo, la guarnición española se rinde con honores. La conquista del Castell de Mequinensa supuso una de las grandes victorias en el valle del Ebro, por lo que debido a su gran importancia decidieron inscribirla en el Arco del Triunfo de París  bajo el nombre de Madrid, Plasencia y Nápoles.

Entre 1820 i 1823 adquirió un papel destacado soportando importantes ataques carlistas y conservando una pequeña guarnición militar que duró hasta principios del siglo XX cuando poco a poco el Castell de Mequinensa entró en un estado de abandono progresivo. Durant la Guerra Civil Española (1936-1939) pasa a ser un puesto de observación y una vez finalizada la guerra vuelve a quedar definitivamente en ruinas. La empresa ENHER (Empresa Nacional Hidroeléctrica del Ribagorzana) construye el embalse de Mequinenza i Ribarroja, y reconstruye a la vez el Castell de Mequinensa como residencia privada en 1959.